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Enjeux du projets

L’état de mal épileptique (EME) est l’une des principales urgences neurologiques, définie comme la persistance d’une crise d’épilepsie et concerne chaque année, en France, près de 20 000 enfants et adultes. En dépit d’une prise en charge thérapeutique adaptée, 25% des EME sont réf ractaires aux traitements antiépileptiques et nécessitent une prise en charge en réanimation et le recours à une sédation. Au sein des EME réfractaires, les états de mal réfractaire de novo (NORSE chez l’adulte / FIRES chez l’enfant) présentent une gravité accrue (de 10 à 40% de mortalité). Ils apparaissent chez des enfants et adultes sans antécédent neurologique et sans cause immédiate retrouvée.

Les mécanismes responsables du dévelop- pement des NORSE et FIRES ne sont pas parfaitement connus à ce jour. Cependant, de nombreux arguments suggèrent un dysfonctionnement de l’immunité et en conséquence, les patients présentant un NORSE ou FIRES sont souvent traités par immunothérapie, avec une efficacité cepen- dant variable.

Actuellement, nous ne savons pas pourquoi certains patients répondent à l’immuno- thérapie tandis que pour d’autres l’inflam- mation du cerveau et les crises d’épilepsies associées vont persister. De plus, nous ne connaissons pas les facteurs de l’environ- nement cérébral qui peuvent influer sur la production des cytokines, marqueurs de l’inflammation.

Nous souhaitons mieux comprendre les mécanismes à l’origine des NORSE et FIRES, en recherchant des mécanismes inflamma- toires spécifiques, afin d’adapter la prise en charge thérapeutique pour chaque patient.

Phases du projet et ses contributeurs

Ce projet de recherche se déroulera de façon conjointe au sein de l’Institut du Cerveau - Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris, France) et au sein des départements de Neurologie et d’Immunologie de l’Hôpital New Haven - Université de Yale (New Haven, USA).

• Pitié-Salpêtrière

Nous effectuerons une collection de prélève- ments biologiques (sang, LCR -liquide céphalo rachidien- tissu cérébral post-mortem) chez des patients présentant un NORSE/ FIRES, dans le cadre du projet COLETTE (APHP). Les échantillons de sang et de LCR seront transmis au laboratoire d’Immu- nologie de la Pitié-Salpêtrière, où nous doserons, par une technique hautement spécifique et sensible, 15 cytokines pro- et anti-inflammatoires. Les prélèvements seront répétés à distance de l’EME afin d’étudier la dynamique d’évolution de ces marqueurs.

Par ailleurs, des échantillons sanguins et de LCR seront conservés en biobanque afin de rechercher de nouveaux auto-anticorps responsables de la pathologie.

• Université de Yale

Des tissus post-mortem seront analysés au sein du département d’Immunologie de l’Université de Yale, de renommée internationale. Grâce au développement de nouvelles technologies (étude détaillée des ARN), nous isolerons au sein des tissus post-mortemlescellulesdel’inflammation et étudierons leurs propriétés par analyse de transcriptomique chez des patients avec un NORSE/FIRES en comparaison à des patients contrôles.

Puis, nous évaluerons quels facteurs de l’environnement cérébral peuvent influer sur la production de cytokines pro-inflam- matoires par ces cellules. Ces travaux vont nous permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées ciblant les mécanisimes inflammatoires. 

Besoins logistiques et humains

La réalisation de ce projet reposera sur une collaboration forte entre les deux instituts de recherche et nécessitera le financement d’un post-doctorant pour une durée de 2 ans. De plus, nous devrons également prévoir le financement de kits d’analyse pour les cytokines et de frais de transport pour les échantillons prélevés en France et à destination des États-Unis.

Budget