Mieux comprendre l’état de mal épileptique réfractaire, pour mieux le soigner

Enjeux du projet

Il n’existe actuellement aucun consensus international pour la prévention des lésions neurologiques liées à l’EME, et leur origine reste mal comprise.

L’homéostasie lipidique pourrait être impliquée dans la toxicité des EME. Nous avons mis en évidence, chez les patients et dans un modèle animal d’EME, une synthèse de cholestérol accrue au niveau cérébral et périphérique et une accumulation de cholestérol dans les tissus. Or, l’accumulation de cholestérol dans les neurones a été montrée toxique et responsable du développement de crises d’épilepsie.

L’accumulation délétère de cholestérol dans les neurones et les séquelles résultantes pourraient être prévenues en diminuant la concentration cérébrale en cholestérol. Plusieurs études in vitro ont rapporté un effet protecteur de la simvastatine sur des cultures de neurones exposées au NMDA.

Nous souhaitons désormais réaliser une étude pilote chez l’homme, pour évaluer l’efficacité de la simvastatine dans la prévention des lésions cérébrales hippocampiques et des séquelles neurocognitives résultant d’un état de mal épileptique réfractaire.

Phases du projet

Notre étude sera menée de façon multicentrique (quatre services de réanimation et neurologie au sein des hôpitaux franciliens, Pitié-Salpêtrière, Bichat, Sainte Anne et Rothschild), prospective et contrôlée (la moitié des patients recevront la simvastatine sous forme soluble à la dose 1 mg/kg/jour et l’autre moitié des patients recevront une solution contrôle).

Cet essai se déroulera avec 28 patients par groupe afin de réduire la durée de l’étude tout en maintenant la fiabilité des résultats et un niveau de sécurité optimal. L’efficacité de la simvastatine sera évaluée dès la fin du traitement à l’aide d’un marqueur biologique, la Neuron Specific Enolase (NSE). Ce marqueur, témoin de la souffrance des neurones, sera dosé de façon quotidienne jusqu’à une semaine après l’arrêt des crises sans sédation. Nous calculerons le ratio de NSE comme la somme des concentrations sériques de NSE sur la durée de suivi. Le traitement sera considéré comme efficace s’il permet de réduire de 25 % le ratio des concentrations de NSE.

Contributeurs du projet

Cette étude, portée par le Dr Aurélie Hanin, pharmacienne, docteur en sciences et le Pr Vincent Navarro, neurologue, responsable de l’Unité d’épilepsie à la Salpêtrière et codirecteur d’une équipe de recherche à l’ICM, a été construite en collaboration avec l’Unité de Recherche Clinique de l’hôpital Pitié-Salpêtrière et l’Agence Générale des Équipements et Produits de Santé de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (AGEPS).

Besoins logistiques et humains

La réalisation de cet essai clinique nécessitera une logistique matérielle et humaine :

L’essai clinique se déroulera dans quatre centres de référence pour la prise en charge de l’état de mal épileptique réfractaire (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hôpital Bichat, Hôpital Sainte Anne, Fondation Rothschild). Les patients auront une prise de sang quotidienne et les échantillons de sang devront être centrifugés et congelés dans les 2 h suivant leur prélèvement. Par conséquent, nous devrons disposer dans chacun des centres participants au projet d’une centrifugeuse et d’un congélateur à -80 degrés.

Du temps de technicien d’étude clinique (TEC) et d’assistant de recherche clinique (ARC) devra être financé pour chaque centre.

Les échantillons prélevés à l’hôpital Bichat devront être transportés, congelés, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, où ils seront dosés.